Corticosteroide

Duas representações químicas do cortisol, um importante corticosteroide humano endógeno.

Corticoide ou corticosteroide é um grupo de hormônios esteroides produzidos pelas glândulas suprarrenais (glândulas adrenais) dos vertebrados. Também pode se referir aos derivados sintéticos desses compostos, amplamente usados como fármacos. Corticoides são assim chamados porque são produzidos pelas células do córtex suprarrenal.

No corpo humano, os corticosteroides possuem diversas ações básicas, incluindo o balanço eletrolítico (equilíbrio de íons e água), resposta ao estresse, resposta imune, combate a inflamação, metabolismo de lipídeos e carboidratos, crescimento e até o comportamento de forma geral.

Os corticosteroides são divididos em duas classes principais, levando em conta sua ação no metabolismo humano:

• Glicocorticoides, como o cortisol, que controlam o metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas. Também exercem importante função anti-inflamatória. São produzidos pela zona fasciculada adrenal.
• Mineralocorticoides, como a aldosterona, que controlam os níveis de eletrólitos e água, principalmente por promoverem a retenção de sódio no rim. São produzidos pela zona glomerulosa adrenal.

Na medicina, glicocorticoides são utilizados principalmente como anti-inflamatórios e imunosupressores devido ao seu grande poder de regulação do sistema imune.

História

Tadeusz Reichstein juntamente com Edward Calvin Kendall e Philip Showalter Hench foram premiados com o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 1950 por seu trabalho sobre hormônios da glândula suprarrenal que culminou no isolamento da cortisona.

Corticosteroides foram usados como medicamento por algum tempo. Lewis Sarett da Merck extraiu da bile bovina. A baixa eficiência da conversão do ácido desoxicólico em cortisona levou a um custo elevado de produção. Russell Marker da Syntex, descobriu uma matéria-prima muito mais conveniente e barata, a partir de uma raiz mexicana, em um processo de 4 passos conhecido como degradação de Marker, tornando-se uma importante fonte de produção em massa de todos os hormonios esteroides, incluindo cortizona e substâncias químicas usadas em contracepção hormonal.

Classes de corticosteroides

A glândula suprarrenal produz dois tipos de hormônios esteroides (derivadas do colesterol). Um desses tipos é constituído por esteroides sexual (como progesterona e testosterona), e o outro pelos corticosteroides. Dentro dos corticosteroides distinguem-se duas categorias, com diferentes efeitos fisiológicos.

Glicocorticoides

Ver artigo principal: Glicocorticoide

Possuem importantes efeitos no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas. Também são amplamente utilizados na prática médica graças aos seus potentes efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores. O principal glicocorticoide endógeno (produzido pelo corpo) é o cortisol.

Mineralocorticoides

Ver artigo principal: Mineralocorticoide

O seu papel está relacionado com a manutenção do equilíbrio de íons (em particular o sódio) e do volume de água no organismo. Destaca-se deste grupo a aldosterona.

Síntese, secreção e regulação

Vias de síntese de corticosteroides no rato.

A produção de corticosteroides é regulada pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e é fortemente influenciada pelo ritmo circadiano e pelo estresse. Estímulos do núcleo supraquiasmático fazem com que o hipotálamo libere o hormônio liberador de corticotrofina (CRH) e a vasopressina. Esses hormônios estimulam a hipófise a secretar o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que, por sua vez, age no córtex suprarrenal promovendo a produção e a liberação dos glicocorticoides na corrente sanguínea. Devido à sua natureza lipofílica, os glicocorticoides não podem ser pré-fabricados e armazenados nas glândulas adrenais; eles precisam ser rapidamente sintetizados sob demanda a partir do colesterol, em um processo envolvendo múltiplas enzimas conhecido como esteroidogênese.

O eixo HPA apresenta oscilação circadiana: em humanos, a concentração de corticosteroides atinge seu pico pela manhã e decai à noite. Em situações de ameaça ou estresse fisiológico, a liberação desses hormônios aumenta rapidamente numa tentativa de promover a adaptação do corpo e manter a homeostase. Para evitar uma produção excessiva, níveis elevados de corticosteroides circulantes exercem um efeito inibitório direto sobre o hipotálamo e a hipófise, formando uma alça de feedback negativo. Esse controle é fundamental: embora a resposta aguda ao estresse seja vital para lidar com ameaças imediatas, a exposição prolongada a esses hormônios pode causar danos patológicos e prejudicar diversas funções fisiológicas. Assim, um feedback negativo eficaz garante que a resposta seja encerrada assim que a ameaça passar.

Mecanismos de ação

Dexametasona, um medicamento da classe dos glicocorticoides, se ligando ao receptor de glicocorticoides.

Os corticosteroides exercem seus efeitos fisiológicos e farmacológicos ligando-se a receptores específicos nas células, atuando tanto por vias genômicas (clássicas) quanto por vias não genômicas (rápidas). O principal mediador da maioria dessas respostas é o receptor de glicocorticoides (GR, do inglês Glucocorticoid receptor), um receptor intracelular presente em quase todos os tecidos o corpo humano.

Nas ações genômicas, quando não há presença do hormônio, o receptor permanece inativo no citoplasma da célula, estabilizado por um complexo de proteínas chaperonas (como a hsp90 e imunofilinas). Quando o corticosteroide penetra na célula e se liga ao receptor, esse complexo se desfaz e o receptor ativado migra para o núcleo celular. Lá, ele atua como um fator de transcrição, ligando-se diretamente a sequências específicas de DNA chamadas Elementos de Resposta aos Glicocorticoides (GREs). Esse processo regula a transcrição gênica, ativando a síntese de proteínas específicas ou reprimindo-as.

No entanto, grande parte dos potentes efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores dos corticosteroides ocorre por um mecanismo chamado transrepressão. Nesse processo, o receptor ativado interage fisicamente com outros fatores de transcrição pró-inflamatórios (como o NF-κB e o AP-1), bloqueando a atividade deles para frear a inflamação, sem precisar se ligar diretamente à fita de DNA.

Já as ações não genômicas são responsáveis pelos efeitos muito rápidos da classe, que ocorrem em questão de segundos a minutos e não requerem a síntese de novas proteínas. Essas ações podem ser mediadas por receptores associados à membrana celular ou pela rápida liberação de proteínas sinalizadoras no citoplasma assim que o receptor se desprende de suas chaperonas.

A sensibilidade de um tecido aos corticosteroides é influenciada por alterações estruturais do receptor. O processamento alternativo (splicing) na fabricação do receptor gera diferentes isoformas. A forma clássica e funcional é o GRα, mas existe também o GRβ, uma versão que não se liga ao hormônio e atua como um inibidor natural da via. Níveis anormalmente elevados de GRβ nas células estão associados ao desenvolvimento de resistência aos glicocorticoides em várias doenças autoimunes e inflamatórias.

Funções fisiológicas

Os corticosteroides regulam diversas atividades celulares e são essenciais para a manutenção da homeostase. Suas principais funções fisiológicas incluem:

• Adaptação e sobrevivência: São os principais responsáveis por coordenar a resposta do corpo ao estresse. Diante de um desafio ou ameaça aguda, o aumento rápido desses hormônios desencadeia mudanças comportamentais e fisiológicas que preparam o indivíduo para reagir e sobreviver.
• Metabolismo: Influenciam fortemente a forma como o organismo processa nutrientes, regulando o metabolismo para garantir o fornecimento de energia adequada ao funcionamento celular.
• Modulação imunológica: Exercem um forte controle sobre o sistema imunológico, atuando como reguladores naturais para conter inflamação.
• Desenvolvimento e cognição: Desempenham papéis importantes no desenvolvimento do organismo e em funções cerebrais ligadas à cognição.

Embora a elevação rápida dos corticosteroides seja crucial diante de emergências, a resposta ao estresse faz com que o corpo priorize a sobrevivência imediata. Como consequência, funções biológicas que não são urgentes naquele exato momento — como o comportamento sexual, o cuidado parental e certos processos imunológicos de longo prazo — podem ser temporariamente suprimidas.

Uso clínico

Devido ao seu impacto na regulação do sistema imunológico, os corticosteroides (em particular os glicocorticoides) estão entre os medicamentos mais prescritos globalmente. Eles são a base terapêutica para uma vasta gama de distúrbios inflamatórios e autoimunes .

Principais fármacos e classificações

Os corticosteroides sintéticos são classificados de acordo com sua potência relativa e tempo de duração da ação (curta, intermediária ou longa). Essa diferenciação é crucial para a escolha do fármaco em protocolos terapêuticos específicos.

• Ação curta (8 a 12 horas): Incluem a hidrocortisona (ou cortisol) e a cortisona. Possuem efeito mineralocorticoide significativo e são frequentemente utilizados em terapias de reposição hormonal.
• Ação intermediária (12 a 36 horas): Comportam fármacos como a prednisona, prednisolona, metilprednisolona e triamcinolona. São as escolhas mais frequentes para o tratamento de condições inflamatórias e autoimunes crônicas devido ao equilíbrio entre eficácia e tolerabilidade.
• Ação longa (36 a 72 horas): Incluem a dexametasona e a betametasona. Apresentam alta potência anti-inflamatória e efeitos mineralocorticoides desprezíveis. São indicadas quando se deseja um efeito supressor potente, inclusive no sistema nervoso central (como em casos de edema cerebral).

Além da classificação pela duração, os medicamentos também podem ser diferenciados por sua via de administração, que varia desde formulações orais e injetáveis (sistêmicas) até preparações tópicas, inalatórias ou intra-articulares, permitindo que a ação do fármaco seja direcionada para o tecido específico que necessita de tratamento, reduzindo assim a exposição sistêmica e os efeitos adversos crônicos.

Indicações

A aplicação clínica dos glicocorticoides baseia-se principalmente em sua capacidade de suprimir cascatas inflamatórias. Os corticosteroides são o pilar do tratamento de diversas condições crônicas e agudas, tais como:

• Doenças respiratórias e alérgicas: no controle da asma, polipose nasal e quadros severos de alergia.
• Doenças reumatológicas e articulares: incluindo a artrite reumatoide.
• Doenças autoimunes sistêmicas: condições agressivas como o lúpus eritematoso sistêmico e a vasculite sistêmica frequentemente exigem o uso de corticosteroides em altas doses.
• Doenças gastrointestinais: como as doenças inflamatórias intestinais (ex: colite ulcerativa).
• Condições neurológicas: como a esclerose múltipla.
• Emergências médicas: no manejo de quadros críticos como o choque séptico.
• Onco-hematologia: integram protocolos de tratamento para certos tipos de câncer, como a leucemia linfoblástica aguda e a leucemia linfocítica crônica.

Efeitos adversos e uso crônico

Embora sejam altamente eficazes, os benefícios terapêuticos dos corticosteroides são contrabalanceados pelos severos efeito adversos associados ao seu uso prolongado ou em altas doses. Justamente por atuarem em diversos sistemas do corpo humano, o uso crônico de glicorcorticoides atinge praticamente todos os sistemas do organismo, podendo causar:

• Efeitos metabólicos e endócrinos: desenvolvimento de diabetes, ganho de peso com obesidade abdominal e retardo no crescimento em crianças.
• Efeitos cardiovasculares: indução de hipertensão arterial.
• Efeitos musculoesqueléticos: perda de massa óssea levando à osteoporose, além de risco elevado de necrose avascular (morte do tecido ósseo por falha na irrigação sanguínea).
• Efeitos oftalmológicos: risco aumentado para o desenvolvimento de glaucoma e catarata.
• Efeitos dermatológicos e imunológicos: atrofia (afinamento) da pele e maior suscetibilidade a infecções.
• Síndrome de Cushing, uma desordem causada pela elevação dos níveis de corticoides no organismo.

Adicionalmente, a exposição contínua a níveis elevados do hormônio está associada a danos no hipocampo (área cerebral ligada à memória) e ao encurtamento de telômeros, um marcador de envelhecimento celular.

Resistência aos glicocorticoides

Um dos maiores desafios na farmacologia dos corticosteroides é a heterogeneidade da resposta clínica: estima-se que até 30% da população apresente algum grau de "resistência aos glicocorticoides" ao longo de tratamentos crônicos.

Essa resistência impede que o fármaco exerça seu efeito anti-inflamatório adequado. Em nível molecular, o fenômeno está frequentemente ligado ao aumento na expressão celular da isoforma inativa do receptor, chamada de GRβ. A redução na proporção entre o receptor funcional (GRα) e o receptor inibitório (GRβ) já foi cientificamente associada à falha do tratamento em doenças como asma, artrite reumatoide, olite ulcerativa, lúpus, sepse e leucemia.

Síndrome de retirada dos glicocorticoides

A suspensão do tratamento crônico com corticosteroides apresenta riscos significativos ao paciente, podendo desencadear dois eventos que muitas vezes se sobrepõem: a insuficiência adrenal secundária (devido à inibição prolongada do eixo HPA) e a chamada "síndrome de retirada".

A síndrome de retirada desses medicamentos é caracterizada por sintomas como fraqueza, letargia, perda de peso, anorexia, náuseas, dores articulares (artralgia), febre e descamação da pele. Curiosamente, essa síndrome pode ocorrer mesmo quando os exames laboratoriais indicam que o eixo HPA do paciente já voltou a produzir hormônios normalmente e sem que a doença original tenha retornado. Acredita-se que os sintomas sejam causados pela queda brusca nas concentrações do hormônio no sangue ou por um estado de resistência relativa do corpo aos glicocorticoides após a exposição contínua a altas doses.

O tempo necessário para que o organismo recupere totalmente sua capacidade de produzir cortisol e de reagir ao estresse varia fortemente de acordo com a dose e a duração do tratamento. Em tratamentos curtos, a recuperação pode levar de cinco a dez dias. Contudo, em pacientes que utilizaram a medicação por longos períodos, a restauração completa da resposta ao estresse pelo eixo HPA pode demorar de nove meses a mais de um ano. Por esse motivo, a interrupção de corticosteroides de uso crônico nunca deve ser feita de forma abrupta, exigindo sempre uma redução gradual (desmame) da dose.

Ver também

• Síndrome de Cushing
• Vitiligo
• Esteroides

Referências

• Rhen T, Cidlowski JA. Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: new mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005; 353: 17 111.
• Hardman JG, Limbird LL. Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, 11ª edição. McGraw Hill 2006.