Mianserin
| Strukturformel | ||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | ||||||||||||||||||||||
| 1:1-Gemisch aus (R)-Isomer (oben) und (S)-Isomer (unten) | ||||||||||||||||||||||
| Allgemeines | ||||||||||||||||||||||
| Freiname | Mianserin | |||||||||||||||||||||
| Andere Namen |
(RS)-2-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin | |||||||||||||||||||||
| Summenformel | C18H20N2 | |||||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse | ||||||||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||||||||
| Molare Masse | 264,36 g·mol−1 | |||||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | |||||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt | ||||||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||
| Toxikologische Daten | ||||||||||||||||||||||
| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||||||||
Mianserin ist – wie das Analogon Mirtazapin – ein Arzneistoff aus der Gruppe der tetrazyklischen Antidepressiva.
Geschichte
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Während die älteren tetrazyklischen Substanzen – außer Mianserin selbst v. a. noch das Maprotilin – im Vergleich zu den Trizyklika keinen nennenswerten Fortschritt in Verträglichkeit und Effizienz darstellten, wurde die neuere Mianserin-Variante Mirtazapin als Vertreter eines eigenen Wirktyps (NaSSA) bezeichnet. Das sehr ähnlich wirkende Mianserin zählt inzwischen ebenfalls zu dieser Gruppe. Mianserin wurde 1967 von Organon patentiert[4] und wurde in Deutschland 1975 als Tolvin und in der Schweiz und Österreich als Tolvon zugelassen, es existieren zahlreiche Generika.
Wirkung
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die Wirkung von Mianserin ist initial meist dämpfend. Die Indikationen entsprechen weitgehend denen der trizyklischen Antidepressiva vom Imipramin-Typ. Die mittlere Tagesdosis liegt bei 30–90 mg. Wegen der möglichen Schadeffekte sollte während der Einnahme regelmäßig das Blutbild untersucht werden. Die Halbwertszeit von Mianserin beträgt 17 Stunden.[5] Bei grippeähnlichen Symptomen (vgl. Agranulozytose) ist das Medikament sofort abzusetzen.
Bei einem Versuch, bei dem eine Vielzahl von Substanzen auf lebensverlängernde Wirkung bei Fadenwürmern getestet wurde, fiel Mianserin auf.[6]
Gegenanzeigen und Warnhinweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva eignet sich Mianserin nicht zur Behandlung des neuropathischen Schmerzes. Die vegetativen Nebenwirkungen sind etwas geringer ausgeprägt als bei den meisten Trizyklika, allerdings hat Mianserin ein Risiko lebensbedrohlicher Störwirkungen (Blutbildungsstörungen, darunter Agranulozytose; weitere Knochenmarkschäden), wodurch es in der Regel nicht zu den Erstwahlmitteln bei Depression zählt.
Chemie
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Stereoisomerie
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Mianserin wird als Racemat [1:1-Gemisch der (S)-Form und der (R)-Form] eingesetzt, obwohl die (S)-Form die pharmakologisch aktivere ist.[7] Eine Racematspaltung mittels (+)- oder (–)-p-Ditoluoylweinsäure[8] wird beschrieben.[9]
Synthese
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Einen Überblick der Synthese von Mianserin ist in einem Nachschlagewerk beschrieben.[10] Auch bei der Erstanmeldung durch die Firma Organon[4] wurden mehrere Synthesemöglichkeiten vorgeschlagen. Zwei Strategien zum Aufbau des tricyclischen Dibenzoazepins haben sich durchgesetzt und werden angewendet:
Aufbau des 7-Ringes aus 2-Benzylanilin
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Der Weg über 2-Benzylanilin (1)[11] wurde vom Erfinder[4] verfolgt und wird auch in der älteren Literatur zitiert.[12] Das Dibenzoazepin wird über ein Imidchlorid (4) aus dem entsprechenden Chloracetanilid (3) mit Phosphoroxychlorid aufgebaut. Der Piperazinring des tetracyclischen Ringsystems von Mianserin wird aus dem durch Umsetzung mit Methylamin entstandenem 1,2-Diamin (5) mittels Oxalsäurediethylester (6) und anschließender Reduktion der Piperazindion-Zwischenstufe (7) mit Diboran zum Zielmolekül (8) geschlossen. Diese aufwendige aber selektive Piperazinsynthese wird weiterhin angewandt.[13]
Synthese von Mianserin via Benzylanilin
Alternativ kann der Piperazinring mittels hochcanerogenem 1,2-Dibromethan aufgebaut werden.[14] 2-Benzylanilin stellt auch das Ausgangsmaterial für die chirale Synthese von Mianserin dar, die 2015 veröffentlicht wurde.[15] Anstelle von Methylamin wird Phthalimid eingesetzt und das erhaltene Dibenzazepin chiral hydriert.
Aufbau des 7-Ringes durch Einführung der Methylengruppe
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Diese Möglichkeit zum Aufbau des 7-Ringes mittels 2-Aminobenzylalkohol wird in der neueren Patentliteratur beschrieben. Bereits 1975 wurde von Akzo, bis 2007 das Mutterunternehmen von Organon, ein Verfahren zum Patent angemeldet,[16] bei dem der 7-Ring mittels 2-Aminobenzylalkohol (5) aufgebaut wurde. In nur vier Stufen wird Mianserin durch Umsetzung von Styroloxid (1) mit N-Methylaminoethanol (2), nach anschließender Chlorierung zur Zwischenstufe (4), Umsetzung mit 2-Aminobenzylalkohol (5) zur Diphenylpiperazin-Zwischenstufe (6) und Ringschluss mit Polyphosphorsäure zum Mianserin (7) synthetisiert.
Synthese von Mianserin aus Styroloxid (ohne Schutzgruppen)
1994 wird mit kleinen Änderungen dieser Weg nochmals beansprucht,[17] wobei das komplexe Reaktionsgemisch eine chromatografische Aufarbeitung der Endstufe erforderlich macht. Wegen dieses Umstandes wurde 1993 ein Verfahren mit Schutzgruppentechnik angemeldet,[18] das analog dem bisherigen Weg, aber mit Benzylaminoethanol (2) startet und das Reinigungen der Zwischenstufen über Salzbildungen vorsieht. Die Debenzylierung des Zwischenprodukts der Formel (7) gelingt mit Chlorameisensäure-n-butylester (8) zum Carbamat der Formel (9), das zum Nor-Mianserin (10) verseift wird. Im letzten Schritt erfolgt eine reduktive Methylierung, wodurch ein reineres Produkt (11) als bei dem direkte Weg erhalten wird. Trotz der größeren Zahl der Zwischenstufen wird dieser Weg mit einer Leuckart-Wallach-Reaktion zur Endstufe Mianserin offenbar immer noch in Fernost gewählt.[19]
Synthese von Mianserin aus Styroloxid (mit Schutzgruppen)
1990 wurde noch ein weiteres Verfahren angemeldet,[20] bei dem das cancerogenverdächtige Edukt Styroloxid durch 2-Chlor-2-phenylacetylchlorid ersetzt wird, das nach analoger Umsetzung mit einem N-Methylamin das entsprechende Amid liefert, das dann aber erst nach anschließender Reduktion den äquivalenten Baustein des Phenylaminoethanols ergibt.
Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- ↑ The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 14. Auflage. Merck & Co., Whitehouse Station NJ 2006, ISBN 978-0-911910-00-1, S. 1064.
- 1 2 Datenblatt Mianserin hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. April 2011 (PDF).
- 1 2 Eintrag zu Mianserin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 30. Mai 2014.
- 1 2 3 Patent DE1695556C3: Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten. Angemeldet am 9. März 1967, veröffentlicht am 25. Juni 1981, Anmelder: Naamloze Vennootschap Organon, Erfinder: Willem Jacob van der Burg, Jacques Delobelle.
- ↑ Volkhard Kurowski: Intoxikationen. In: Jörg Braun, Roland Preuss (Hrsg.): Klinikleitfaden Intensivmedizin. 9. Auflage. Elsevier, München 2016, ISBN 978-3-437-23763-8, S. 673–706, hier: S. 684 (Tetrazyklische Antidepressiva).
- ↑ M. Petrascheck et al.: An antidepressant that extends lifespan in adult Caenorhabditis elegans. In: Nature, Band 450, 2007, S. 553–556, PMID 18033297, doi:10.1038/nature05991.
- ↑ R.M.Pinder, A.M.L.Van Delft: The Potential Therapeutic Role of the Enantiomers And Metabolites Of Mianserin. In: Br.J.clin.Pharmac., 15, 269S(1983), PMC 1427891 (freier Volltext)
- ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu p-Ditoluoylweinsäure: CAS-Nr.: 32634-66-5, EG-Nr.: 251-131-7, ECHA-InfoCard: 100.046.468, PubChem: 3037000, ChemSpider: 87601, Wikidata: Q72469493.
- ↑ Patentanmeldung WO9916769A1: Resolution of optically-active compounds. Angemeldet am 25. September 1998, veröffentlicht am 8. April 1999, Anmelder: Monash University, Polychip Pharmaceuticals Pty, Erfinder: William Roy, Kamani Rupika Subasinghe.
- ↑ Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 978-1-58890-031-9.
- ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu 2-Benzylanilin: CAS-Nr.: 28059-64-5, EG-Nr.: 248-806-3, ECHA-InfoCard: 100.044.355, PubChem: 119805, ChemSpider: 106974, Wikidata: Q72440687.
- ↑ W J Van der Burg, I L Bonta, J Delobelle, C Ramon, B Vargaftig: Novel type of substituted piperazine with high antiserotonin potency. In: J.Med.Chem., 13, 1970, 35, doi:10.1021/jm00295a010
- ↑ Hulinska Hana, Polivka Zdenek, Jilek Jiri et al.: Experimental antiulcer agents: N-substituted 2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetamides as pirenzepine models and some related compounds. In: Collect.Czech.Chem.Commun., 53, 1988, 1820. cccc.uochb.cas.cz Chem.Abstr.1989: 439 321
- ↑ Patent US4217452A: Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds. Angemeldet am 27. Dezember 1976, veröffentlicht am 12. August 1980, Anmelder: Akzona Inc, Erfinder: Jacques Olivie.
- ↑ Piotr Roszkowski, Jan. K. Maurin, Zbigniew Czarnocki: The enantioselective synthesis of (S)-(+)-mianserin and (S)-(+)-epinastine. In: Beilstein Journal of Organic Chemistry, 11, 2015, 1509, beilstein-journals.org
- ↑ Patent DE2505239C2: Verfahren zur Herstellung tetracyclischer Verbindungen. Angemeldet am 7. Februar 1975, veröffentlicht am 3. November 1988, Anmelder: Akzo N.V., Erfinder: Jacques Olivie.
- ↑ Patent PL175287B1: Method of obtaining 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methylodibenzo(c,f)-pyrasino-(1,2-a)-azepin. Angemeldet am 30. Mai 1994, veröffentlicht am 31. Dezember 1998, Anmelder: Instytut Farmaceutyczny, Erfinder: Maria K. Lypacewicz et al (Siehe auch Chem.Abstr. 130, 296 698 (1999)).
- ↑ Patent EP0612745B1: Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methyl-dibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin und seiner Salze. Angemeldet am 25. Januar 1994, veröffentlicht am 9. Dezember 1998, Anmelder: Heumann Pharma GmbH & Co, Erfinder: Lothar Kisielowski-Ruppert et al.
- ↑ Patent CN101544644B: Preparation method of mianserin hydrochloride. Angemeldet am 5. Mai 2009, veröffentlicht am 28. September 2011, Anmelder: Shandong Kernel and Hall Pharmaceutical Industry Co Ltd, Erfinder: Zhao Zhenqiao (Siehe auch Chem.Abstr. 2009: 1 216 535.).
- ↑ Patent CH678623A5: Procédé de préparation d'un composeé tétracyclique. Angemeldet am 17. Mai 1989, veröffentlicht am 15. Oktober 1991, Anmelder: Sochinaz Societe Chimique de Vionnaz S.A., Erfinder: Akhtar Haider, Heinrich Bollinger, Alan Fischer.
